作用機序

ソーティクツ®︎錠の作用機序（動画）

こちらではソーティクツの作用機序動画をご覧いただけます。

ソーティクツ®︎錠のTYK2阻害機序（動画）

ソーティクツ®︎錠がどのようにTYK2を阻害するか、イラストを交えてご紹介します。

乾癬の病態（模式図）

乾癬は、遺伝因子と環境因子を背景に免疫系が活性化され、免疫細胞やTNF-α、IL-23、IL-17などのサイトカインが関与して、角化細胞（ケラチノサイト）の増殖・分化異常、表皮の過形成をきたすことが主な病態と考えられています1)､2) 。

1) 今福信一, 他：Prog Med. 2021；41（8）739：-751.　［利益相反］著者に社員が含まれる。より作図

チロシンキナーゼ2（TYK2）の役割（模式図）

TYK2はJAKファミリーに属する非受容体型チロシンキナーゼの一種で、乾癬を含む免疫介在性疾患の病態形成に重要な役割を果たすIL-23、IL-12及びⅠ型IFNなどの炎症性サイトカインの受容体の細胞内領域に会合し、その下流の細胞内シグナル伝達を担っています2）。

ソーティクツ®︎錠の作用機序（模式図）

デュークラバシチニブは、TYK2のキナーゼドメイン内の触媒部位ではなく、シュードキナーゼドメイン内の機能制御部位に結合し、分子内相互作用により立体構造を変化させ、ATPの結合を妨げることで酵素活性を阻害します（アロステリック阻害※）3)。
その結果、IL-23に誘導されるTh17及びTh22経路、IL-12に誘導されるTh1経路、Ⅰ型IFNが関与する免疫経路を阻害するなど、TYK2が介在する炎症や免疫応答を抑制すると考えられます2）-5）。

デュークラバシチニブのTYK2依存性シグナル伝達経路に対する全血アッセイでの50%阻害濃度（IC50値）は、他のJAKファミリーキナーゼJAK1、JAK2又はJAK3に依存するシグナル伝達経路に対するIC50値に比べて約41分の1～208分の1以下であり、高い選択性が示されました（in vitro）5）。

  • ※参考情報
  • 1）今福信一, 他：Prog Med. 2021；41：739-751. ［利益相反］著者に社員が含まれる。
  • 2）Gonciarz M, et al.：Immunotherapy. 2021；13：1135-1150. ［利益相反］資金提供：Bristol-Myers Squibb社、著者に助成金を受領しているものが含まれる。
  • 3）Wrobleski ST, et al.：J Med Chem. 2019；62：8973-8995. ［利益相反］資金提供：Bristol-Myers Squibb社、著者に社員が含まれる。
  • 4）Tokarski JS, et al.：J Biol Chem. 2015；290：11061-11074. ［利益相反］著者は全員Bristol-Myers Squibb社の社員である。
  • 5）社内資料：In vitro薬効薬理試験（in vitro）

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